zum Fall „Insulin und Triple-Therapie“ vom 02.04.2013 geht es hier
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Ist das eine Interaktion?
Ein 69-jähriger Patient wird mit Übelkeit, Brechreiz, Magen-Darm-Krämpfen und Durchfall in die Klinik gebracht. Wegen eines Atemwegsinfekts hatte er seit 2 Tagen Cefalexin 3x tägl. 1000mg eingenommen. Die Arzneimittelanamnese ergibt nur Amlodipin (wg. vasospastischer Angina pectoris, 1x tägl. 10mg). Könnten die Beschwerden durch eine Interaktion zwischen beiden Wirkstoffen hervorgerufen werden?
Die Auflösung folgt an dieser Stelle am 01.03.2013
Nutzen Sie bis dahin gern die Kommentarfunktion, um Ihre Vermutungen und Einschätzungen zu teilen.
Nachtrag am 01.03.13: Die Auflösung finden Sie in der Diskussion / den Kommentaren zu diesem Beitrag.
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Liebe Mitdiskutanten,
69, Angina pectoris, … wie sieht die Nierenfunktion aus? Cefalexin bei schlechter Nierenleistung sollte angepasst dosiert (Intervallverlängerung) gegeben werden. Die aufgetretenen Symptome sehen nämlich aus wie bei Überdosierung beschrieben.
Grüße
Constanze Schäfer
Liebe Frau Schäfer!
Vielen Dank für Ihre Hinweise:
1. sieht aus wie bei Überdosierung – stimmt, so sieht es aus.
2. die Dosierung muss an die Nierenfunktion angepasst werden – stimmt auch.
Ich spiele den Ball mal zurück, und damit landen wir in der Welt der Laborparameter: Die Nierenleistung ist gut für das Alter und liegt bei 90ml/min. Ist die Dosis dann vertretbar?
Fragt mit herzlichem Gruß
Dorothee Dartsch
Liebe Frau Dartsch,
diese erschreckend gesunden Patienten ;-)) … bei Cefalexin trifft das mit der Nierenleistung tatsächlich erst bei < 50 ml/min zu. Clostridium difficile, das würde ich als zweites zu versuchen auszuschließen. Unter Cefalexin kann es zu zur pseudomembranösen Colitis kommen. Hier wäre ein schnelles Absetzen ebenso notwendig wie bei der Überdosierung.
Herzliche Grüße
Constanze Schäfer
Liebe Frau Schäfer,
tja, die Polypharmazie würde es uns wenigstens leicht machen, fündig zu werden! (Kleiner Scherz am Rande.)
Sie haben ganz recht, die Nierenfunktion ist gut genug, um die Dosis zu rechtfertigen. Und mit der psyeudomembranösen Colitis treffen Sie auch ins Schwarze – Absetzen und bei ausbleibender Besserung eine Therapie gegen C. difficile ist auf jeden Fall angezeigt.
Die Frage ist nur (und jetzt fällt der Ball wieder ins Feld der Interaktionen): Verträgt der Patient grundsätzlich kein Cefalexim und darf es auch fürderhin nie wieder bekommen, oder kann das Amlodipin eine Rolle spielen? Dann müsste man bei zukünftiger Indikation das Cefalexim nicht ausschließen, sondern könnte über einen Einsatz in geringerer Dosierung oder ohne Amlodipin nachdenken.
Herzlichen Gruß und Dank für die muntere Dikussion! Wer sich anschließen mag, ist herzlich eingeladen!
Dorothee Dartsch
Dann will ich auch mal hier kurz meine Einschätzung hierzu abgeben…..
Interaktionen zwischen zwei Arzneimitteln (AM) bedeutet ja ,grob gesagt, dass entweder ein Wirkstoff in der Wirkung abgeschwächt wird oder in seiner Wirkung bzw. Nebenwirkung verstärkt wird. Konkret für den geschilderten Fall heißt dass: Entweder ist die Symptomatik eine Wirk- bzw. Nebenwirkverstärkung des Antibiotikums (eine Verstärkung von Amlodipin würde sich klinisch anders darstellen) oder ein Wirkungsverlust des Amlodipins, so dass die Prinzmetal angina nicht mehr stabil ist. dies würde meiner Meinung nach sich aber auch klinisch anders darstellen. Bleibt also nur noch die Wirkverstärkung bzw Nebenwirkungsverstärkung des Cephalexins übrig. Fragt man sich nun nach dem Mechanismus, so muß ich passen. Ich habe in der Literatur keine Möglichkeiten gefunden, die hier für eine Erklärung herhalten könnten. Berichte über eine solche Interaktion sind mir auch nicht bekannt. Somit würde ich die Frage, ob es sich um eine Interaktion handelt verneinen. Die klinische Symptomatik würde ich dem Antibiotikum als Ursache, unabhängig der Amlodipin Einnahme, zuordnen. Allerdings ist mir noch nicht ganz klar, was hier passiert ist. Hierzu fehlen noch ein paar Laborparameter um vielleicht Licht in das Dunkel zu bringen.
Man könnte nun ein weiteres Faß aufmachen und die Therapie mit diesem Antibiotikum bei der angegebenen Indikation in Frage stellen und würde feststellen, dass es heute sicherlich bessere Alternativen zu Cephalexin gibt. 😉
Deshalb könnte man aus pragmatischer Sicht dann die Frage beantworten und sagen, dass der Patient zukünftig kein Cephalexin mehr verordnet bekommen soll, weil es bessere Alternativen hierzu gibt.
Noch jemand, der aktiv wird – sehr schön! Guten Tag, Herr Christmann!
Sie haben die verschiedenen Möglichkeiten der gegenseitigen Beeinflussung sehr gut aufgezeigt und die jeweiligen Folgen beschrieben. Sie haben Recht: wir suchen nach einer Interaktion, die die (Neben-)Wirkung von Cefalexin verstärkt. Der Blick in die Literatur ist genau der richtige Weg, um hier vielleicht eine Lösung zu finden. Das Problem ist immer: Wenn man was findet, ist man ein Stück weiter, wenn man nichts findet, kann man nie sicher sein, ob es nicht in anderen Quellen doch was gibt. Darum warten wir mal noch ein bisschen ab, ob sich noch jemand meldet, der (in anderen Quellen) fündig geworden ist.
Die zweite Frage, die Sie aufwerfen, katapultiert unsere Diskussion in die Pharmakotherapie der Atemwegsinfekte mit ihren Leitlinien. Vielleicht hat dazu ja auch jemand noch eine konkrete Idee.
Erst mal vielen Dank für die Beiträge bisher!
Dorothee Dartsch
Damit die anderen schon mal wissen, an welchen Stellen ich nach einer Interaktion zwischen Amlodipin und Cephalexin gesucht habe, gebe ich mal kurz die Quellen bekannt:
ABDA- Datenbank, Fachinformationen beider Wirkstoffe, „Versuch“ einer Medline-Recherche, Arzneistoff-Profile, Scholz- Datenbank. Mehr habe ich nicht in der Offizin. Vielleicht kann jemand in DrugDex nachschauen??
Zu der Theamtik der Pharmakotherapie empfehle ich die Lektüre der AKDAE: Therapieempfehlungen der AKDAE 3. Auflage 2013: Empfehlungen zur Therapie akuter Atemwegsinfektionen und der ambulant erworbenen Pneumonie.Sonderheft 1!
Danke, Herr Christmann,
das ist sehr gut, dass Sie Ihre Quellen angegeben haben, dann können die Kollegen gezielter suchen, und es wird für alle effizienter 🙂
Gruß,
Dorothee Dartsch
Hallo Herr Christmann,
nach der Leitlinie für Atemwegsinfekte (S3), sind Cephalosporine nur zweite Wahl, die 1.Generation (z.B. Cefalexin) wegen mangelnder Wirksamkeit gegen Haemophilus sowieso nicht gut – hier beziehen sich die Aussagen auf Pneumonie. Dann gibt es noch ein paar Informationen zur Bronchitis, die möglichst ohne Antibiotika behandelt werden sollte, da zumeist viral – was hat denn unser Patient? Atemwegsinfekt kann viel sein, vielleicht wäre gar kein Antibiotikum in diesem Fall die beste Therapie gewesen.
Herzliche Grüße
Constanze Schäfer
Hallo Frau Schäfer,
ich bin ja auch der Meinung, dass der Arzt sich bei der Auswahl des, wenn wirklich benötigten, Cephalexins vergriffen hat.
Viel mehr wurmt mich aber die tatsache, dass es hier ein Wechselwirkung mit dem Amlodipin geben soll, die in der niederschwelligen Literatur nicht beschrieben ist. Haben Sie vielleicht ein Ahnung, was hier vorliegen könnte? Ist die Interaktion pharamkodynamisch oder kinetisch? Ich würde ja auf eine kinetische Tippen. Wenn das stimmt, dann ist die Frage wo sie statt findet. Nach dem LADME- Modell kann ich mir ja nur eine verzögerte Elimination des Cephalexins vorstellen. Alles andere macht auf Grund der Daten zu Cephalexin keinen Sinn. Wenn aber die Elimination verringert ist, dann müßte Amlodipin die glomeruläre Filtration (2/3) oder die tubuläre Sekretion (1/3) des Cephalexins verhindern.
So und jetzt ange ich mal an zu fantasieren. Es ist bekannt, dass an der Niere auch Calciumkanäle existieren. Leider weiß ich den Typ oder die Typen nicht. Was wäre, wenn Amlodipin durch seine pharmakologische Wirkung in dieser Dosierung durch Kanalblockade eines Calciumkanals die tubuläre Sekretion des Cephalexin hemmt? Wenn dem aber so wäre, warum macht das Amlodipin das nicht auch mit anderen Arzneistoffen? Dann müßte doch hierzu etwas beschrieben sein.
aber vielleicht haben Sie einen Ansatz hier weiterzudenken oder meine Fantasterien zu verwerfen.
Gruß aus dem Westerwald
Lieber Herr Christmann,
Hypothesen-bildende Gedankenspiele sind wunderbar geeignet, sich Mechanismen klar zu machen. Schön, dass Sie hierfür die Tür öffnen.
Ihre erste Hypothese ist, dass es sich überhaupt um eine Interaktion handelt, und das liegt bestimmt an meiner Hartnäckigkeit, die Diskussion wieder auf diesen Punkt zu bringen 🙂
Ist auch so, es lässt sich tatsächlich ein Hinweis finden, den ich auch weiter unten verraten werde.
Ihre zweite Hypothese ist, dass es sich um eine kinetische Interaktion handelt. Sie hätten sich wahrscheinlich für eine dynamische entschieden, wenn die beiden Wirkstoffe die berichteten Symptome in ihrem UAW-Spektrum hätten, richtig?
Ja, hier könnte eine kinetische Interaktion vorliegen. Gehen wir also das ADME-Modell durch (das L können wir sicherlich außen vor lassen, denn eine Beeinträchtigung der Freisetzung ist kaum vorstellbar).
Da Cefalexin ausschließlich renal eliminiert wird, ist in der 2. ADME-Hälfte nur das E relevant. Wie Sie richtig schreiben, könnten Interaktionen bei der Filtration oder der tubulären Sekretion auftreten. Für eine Interaktion bei der Filtration müsste Amlodipin nephrotoxisch wirken – dafür gibt es keinen Hinweis in der Fachinfo, und auch die gute Nierenfunktion des Patienten unter Dauermedikation spricht dagegen.
Die tubuläre Sekretion ist für Cefalexin relevant, wie die beschriebene Kumulationsgefahr bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid zeigt (s. Fachinfo). Aber spielt Amlodipin dabei eine Rolle? A. wird zu 90% hepatisch metabolisiert, 10% werden unverändert zusammen mit 60% der metabolisierten Substanz renal ausgeschieden. Ob das per Filtration oder Sekretion passiert, ist nicht bekannt. Allerdings – wenn die Sekretion dabei eine Rolle spielte und die Transporter betroffen wären, die Cephalosporine transportieren (OAT 1 und 3), wäre zumindest zu vermuten, dass es weitere beschriebene Interaktionen gäbe, denn die Transporter sind gut bekannt. Ist also nicht auszuschließen, aber unwahrscheinlich.
Die Calciumkanäle in der Niere gehören zu den so genannten Epithelialen Calciumkanälen, die auf Ca-Gradienten reagieren und für die Ca-Homöostase wichtig sind. Das sind andere als die spannungsabhängigen L-Typ-Kanäle in der glatten Muskulatur, die von Dihyropyridinen blockiert werden.
Damit kommen wir zu den Stufen A und D. Auch die Absorption und Verteilung kann über Carrierproteine laufen, an denen Interaktionen auftreten können. Durch die Vielzahl an Transportern und ihr Vorkommen in verschiedenen Geweben ist die Situation allerdings komplex, und vieles ist noch gar nicht bekannt. Mit anderen Worten: hier kann es immer mal zu Überraschungen kommen…
Ein Blick in die Primärliteratur bringt uns weiter: Über PubMed lässt sich mit der Suchanfrage „amlodipin cephalexin interaction“ ein Artikel finden, der berichtet, dass die gleichzeitige Behandlung mit Amlodipin und Cefalexin in einem Probandenkollektiv die maximale Cefalexin-Plasmakonzentration um knapp 30% und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, also die Gesamtexposition gegenüber diesem Wirkstoff, um fast 40% erhöhte. Für den Mechanismus vermuten die Autoren, dass die Interaktion an einem Peptidcarrier (PEPT1) im Gastrointestinaltrakt auftritt und zu einer erhöhten Cefalexim-Bioverfügbarkeit führt. (MM Yi Ding et al., Effects of Amlodipine on the Oral Bioavailability of Cephalexin and Cefuroxime Axetil in Healthy Volunteers (The Journal of Clinical Pharmacology 2012, 53(1) 82 –86)). PEPT1 transportiert übrigens neben Cefalexin auch noch andere Substrate mit peptidähnlicher Struktur, wie andere Betalaktame, ACE-Hemmer, manche Virustatika.
In den gängigen Interaktionsdatenbanken ist diese Interaktion (noch??) nicht aufgeführt. Vielleicht kommt das noch – schließlich müssen neue Forschungsergebnisse auch erstmal erkannt, für wichtig erachtet und dann eingepflegt werden.
Zusammenfassend ergibt sich also eine mögliche Erklärung, warum das Cefalexin in diesem Patienten zu den geschilderten Beschwerden geführt haben könnte. Dies bedeutet, dass es nicht ausgeschlossen wäre, diesem Patienten zu einem späteren Zeitpunkt erneut Cefalexin, allerdings in niedrigerer Dosierung bzw. in Kombination mit einer anderen Angina pectoris-Therapie, zu geben. Sofern es indiziert ist, versteht sich.
Liebe Frau Schäfer, lieber Herr Christmann, ich danke Ihnen herzlich für die Diskussion!
Mit besten Grüßen,
Dorothee Dartsch
Liebe Frau Dartsch,
ich komme erst heute wieder dazu, mal kurz vorbei zu schauen – ich bin ebenso verblüfft wie Herr Christmann. Was lerne ich daraus: Man sollte wirklich nie etwas ausschließen!
Herzliche Grüße
Constanze Schäfer
Guten Tag Frau Dr. Dartsch,
vielen Dank für Ihre Auflösung des Rätsels. Ich muß schon staunen, dass bei einer Resorptionsquote des Cephalexins von nahezu 100% und einer Bioverfügbarkeit von über 90% die AUC noch zu erhöhen ist. Das hatte ich sofort ausgeschlossen….
Na ja, man wird sehen, ob das in die Datenbanken aufgenommen wird.
Viele Grüße aus dem Westerwald
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