Leitlinie: Arzneimittelbedingte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist als Typ B-Nebenwirkung pro Arzneimittel sehr selten – aber es gibt viele Arzneimittel, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel mit hepatotoxischen Potenzial. Würde man alles vom Markt nehmen, was hepatotoxisch ist, bliebe kaum etwas übrig. Apotheker und Ärzte brauchen daher Kriterien zur Vermeidung, zur Erkennung und zum Management der Hepatotoxizität. Diese Kriterien finden sich in der neuen Leitlinie zur Bewertung und zum Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Leber (drug-induced liver injury, DILI) der European Association for the Study of the Liver (EASL).

Intrinsische versus idiosynkratische Mechanismen

Von einer idiosynkratisch en Reaktion spricht man, wenn diese nur bei prädisponierten Menschen auftritt, dann allerdings schon bei bestimmungsgemäßer Anwendung. Darum ist sie unvorhersehbar. Eine intrinsische Reaktion ist dosisabhängig und tritt erst bei sehr hoher oder sogar Überdosierung auf, dies aber bei jedem exponierten Menschen.

Bekannte Beispiele für intrinsisch hepatotoxische Wirkstoffe sind Amiodaron, anabole Steroide, Ciclosporin, Valproat, HAART-Wirkstoffe, Heparine und Paracetamol. Häufig eingesetzte idiosynkratisch hepatotoxische Wirkstoffe sind zum Beispiel Allopurinol, Amoxicillin (v.a. mit Clavulansäure), Diclofenac, Ibuprofen, Lisinopril oder Sulfonamide. Amiodaron und Statine können sowohl intrinsische als auch idiosynkratische lebertoxische Reaktionen hervorrufen.

Die meisten intrinsisch hepatotoxischen Wirkstoffe sind lipophil und werden hepatisch eliminiert. Aber nicht jeder Wirkstoff, der über die Leber verstoffwechselt wird, ist automatisch hepatotoxisch – eine häufig anzutreffende Fehlannahme! Voraussetzung für intrinsische Hepatotoxizität ist, dass bei der Metabolisierung ein reaktiver Metabolit entsteht, der in klinisch relevantem Ausmaß direkt vor Ort mit Leberproteinen reagiert, lokal oxidativen Stress verursacht oder Signalwege stimuliert, die Hepatozyten in den Zelltod befördern. Manche Menschen neigen zu einer HLA-gebundenen adaptiven Immunantwort auf sub-klinische Veränderungen in der Leber. Bei ihnen können die o.g. Wirkstoffe idiosynkratisch hepatotoxisch wirken.

Ursachensuche im Pflanzenreich

Einen hohen Anteil an den Fällen von intrinsischer Hepatotoxizität haben pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Besonders Pyrrolizidinalkaloide, die in mehr als 6.000 Pflanzenarten vorkommen, sind problematisch. Die Leitlinie empfiehlt daher, bei Patienten mit Verdacht auf arzneimittelbedingte Leberschädigung auch nach pflanzlichen Arzneimittel inkl. TCM und nach Nahrungsergänzungsmitteln zu suchen.

Laborparameter und ihre Bewertung

Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin sind wichtige Laborparameter zur Erkennung der Hepatotoxizität, wenn sie eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

ALT erreicht oder überschreitet das Fünffache des oberen Referenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN),
AP erreicht oder überschreitet 2 x ULN, v.a. wenn der AP-Anstieg nicht durch knochenbedingte Prozesse zu erklären ist oder zugleich die Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht ist, ODER
ALT erreicht oder überschreitet 3 x ULN und Gesamtbilirubin 2 x ULN

Für Patienten, deren Leberwerte ohne pathologische Bedeutung von sich aus erhöht sind (z.B. Bilirubin beim Gilbert-Syndrom) werden statt der ULN die individuellen Basiswerte verwendet.

Hepatotoxizität
Grad 1
ALT ≤3 x ULN AST ≤3 x ULN Bili ≤1,5 x ULN AP ≤2,5 x ULN	Adaptive Phase mit guter Chance, sich im Verlauf zu normalisieren; unkritisch, sofern ein immunologisches bzw. allergisches Geschehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Therapie mit engmaschigem Follow-up fortsetzen
Grad 2
ALT 3–5 x ULN AST 3–5 x ULN Bili 1,5–3,0 x ULN AP 2.5–5,0 x ULN	Vermuteten Auslöser / Therapie pausieren, ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin 2x wöchentlich monitorieren. Bei Normalisierung innerhalb von 2 Wochen kann die Therapie fortgesetzt werden, bestehen die Veränderungen länger, nicht.
Grad 3 oder 4
Grad 3 ALT 5–20 x ULN AST 5–20 x ULN Bili 3–10 x ULN AP 5–20 x ULN Grad 4 ALT >20 x ULN AST >20 x ULN Bili>10 x ULN AP >20 x ULN	Vermuteten Auslöser und alle potenziell hepatotoxischen Therapien absetzen bis die Hepatotoxizität vollständig abgeklungen ist. ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin täglich monitorieren. Patienten mit Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl und/oder INR ≥1,5 sollten wegen des Risiko eines bevorstehenden Leberversagens ins Krankenhaus eingewiesen werden. Abgesetzte Wirkstoffe einzeln und unter Monitoring wieder starten, den vermuteten Auslöser nach Möglichkeit dauerhaft vermeiden, da eine zweite solche Episode oft eine schlechtere Prognose hat.

Wenn ein als potenziell hepatotoxisch bekanntes Arzneimittel angesetzt werden soll, ist es ratsam, zuvor die o.g. Parameter als Basiswerte zu bestimmen. Zu Beginn der Therapie (in den ersten 8-12 Wochen) sollten die Werte ebenfalls ca. im 2-Wochenabstand gemessen werden. Danach können Messungen seltener erfolgen, wenn keine der folgenden Veränderungen erkennbar waren.

Welcher Wirkstoff als Auslöser verdächtigt werden sollte, hängt einerseits vom zeitlichen Zusammenhang ab, andererseits von der Art der Leberschädigung, die durch zusätzliche Diagnostik charakterisiert wird, und dem Mechanismus der fraglichen Wirkstoffe. Beides wird in der Leitlinie detailliert dargestellt. Das dritte Kriterium ist die An- oder Abwesenheit alternativer Auslöser für die beobachteten Veränderungen wie z.B. das Vorliegen einer Hepatitis.

Ist die Leberschädigung irreversibel, entsteht daraus eine Eliminationsstörung für Wirkstoffe mit hoher hepatischer Clearance. Wenn Sie mehr über diese Thema wissen möchten, sind Sie uns herzlich willkommen im Online-Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“ (nächster Lauf 16.04.-13.05.). Dann geht es außerdem um die Niereninsuffizienz.

Quelle

EASL Clinical Practice Guidelines 2019: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70:1222–1261